本报讯（记者陈凌 史凡）长期以来，病毒变异所导致的耐药性问题让不少抗病毒药物的有效性面临巨大挑战。湖北工业大学生命科学与健康工程学院潘军华教授联合中外科研团队的最新研究成果，揭示了抗病毒药物选择性及耐药性的机制。相关研究成果8月29日在线发表在国际权威学术期刊《细胞》上（论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00842-0）。

“抗病毒药物在守护人类健康、应对感染性疾病时扮演着重要角色。然而，当病毒产生耐药性时，抗病毒药物往往会‘失灵’。”论文第一作者之一的潘军华介绍，病毒的DNA聚合酶是当前抗病毒药物的主要靶标之一。团队在研究过程中，利用冷冻电镜技术，发现了疱疹病毒聚合酶全酶复合物多种构象并存的现象，并结合几十年临床积累的耐药性数据通过进一步研究和分析，发现了DNA聚合酶结构动态影响药物选择性及抗药性的分子机理，以及DNA聚合酶高效延续合成DNA的结构生物学原理。

研究揭示了DNA聚合酶的催化亚单元和持续合成因子如何结合DNA以促进病毒DNA的持续合成。尤其是观察到该酶在无核苷酸底物的条件下的动态结构及其催化亚单元的指状结构域对并存的多种构象“采样”以实现其功能的现象。对药物与全酶复合物的结构学研究发现抗病毒药物选择性地结合“闭合”构象的聚合酶。

此外，分子动力学模拟和耐药突变型聚合酶的冷冻电镜结构研究表明，相关抗性突变是通过调节聚合酶的构象动态而非直接影响药物与标靶结合实现耐药，从而厘清了药物选择性的机制。

“对疱疹病毒开展的这项研究，增进我们对结构动态对DNA聚合酶功能及耐药机制的了解，有助于推动新一代广谱抗病毒药物的研发，对于其他病毒的复制机理以及其新药研发也具有借鉴意义。”潘军华表示，下一步，团队将继续深入研究疱疹病毒基因组复制的机理，并对猴痘、埃博拉、尼帕等对人类健康有巨大威胁的其他病毒开展同类研究。